食道癌

進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案使用FP(氟尿嘧啶+順鉑)已經(jīng)20年沒有改進(jìn)過了。ESMO2020宣布了FP+抗PD1抗體藥物(Pembrozumab)的雙盲Ⅲ期臨床研究結(jié)果(KEYNOTE-590)，追加免疫檢查點抑制劑可以延長所有食道癌患者的生存期，OS中位數(shù)12.4個月vs9.8個月，受試患者中鱗癌占7成，腺癌占3成。2021年3月美國承認(rèn)了該方案。另一種抗PD1抗體藥物納武單抗如何呢?

CheckMate 648研究

CheckMate 648研究是Ⅲ期臨床試驗，探討進(jìn)展、轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療，比較使用FP方案與FP+Opdivo(Nivolumab)、以及純免疫治療Opdivo+Ipilimumab的療效。

FP與FP+O的生存期中位數(shù)15.4個月vs9.1個月，死亡風(fēng)險降低46%，化療+O的組合更佳，癌細(xì)胞PD-L1>1%的群組療效更佳;無進(jìn)展生存期(PFS)方面6.9個月vs4.4個月，癌細(xì)胞PD-L1>1%的群組療效更佳，而無差別的ITT集團(tuán)PFS無差異。

O+I與FP對比，PD-L1≥1的OS方面：13.7個月vs9.1個月，ITT集團(tuán)的OS：12.8個月vs10.7個月，無論PD-L1的表達(dá)，O+I在總生存期方面跟有效。PFS方面PD-L1≥1%的群組4.0個月vs4.4個月，全I(xiàn)TT集團(tuán)對比2.9個月vs5.6個月，無統(tǒng)計學(xué)意義的差異，兩方案相當(dāng)。客觀緩解率(ORR)方面，PD-L1≥1%的35%vs20%，全I(xiàn)TT集團(tuán)28%vs27%，O+I方案好于單獨化療，但是劣于化療+O方案。

毒性方面，化療+O與O+I無明顯差異。

該研究告訴我們，化療+O方案與O+I的純免疫治療方案在總生存期方面好于單純化療。其中，O+I方案對癌細(xì)胞PD-L1≥1%的患者來說，在無進(jìn)展生存時間方面療效不如單純化療。從整個生存曲線考察，化療+O的組合在三者中最佳。等另一個臨床研究KEYNOTE-590公布結(jié)果后，化療+K(Pembrolizumab)的組合也很有可能被認(rèn)可。

CheckMate 577研究的補充分析

可切除的食管、胃結(jié)合部癌在術(shù)前進(jìn)行放化療(CRT)是歐美國家的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。CheckMate 577研究對執(zhí)行該方案的術(shù)后患者進(jìn)行1年起的Opdivo維持治療，對安慰劑組對比，治療組在無病生存時間(DFS)上獲益，22.4個月vs11.0個月，死亡風(fēng)險減低31%。該結(jié)論作為該研究的補充分析結(jié)果被公布于ASCO2021上。

在DFS的分項分析中，無論患者年齡、性別、人種、PS、術(shù)前分期、原發(fā)部位、病理組織類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤PD-L1表達(dá)，O藥的效果均得到認(rèn)可。同時使用O藥術(shù)后維持治療并沒有使患者的生活質(zhì)量下降。

胃癌

HER2陰性的不可切除進(jìn)展期胃癌一線使用K藥的KEYNOTE-062研究顯示該方案失敗。O藥在全世界開展的CheckMate649研究，以及東亞開展的ATTRACTION-4研究證實有效，以上信息已經(jīng)在ESMO2020上公開。

CheckMate 649的補充分析

CheckMate 649研究對HER2應(yīng)性不可切除的胃癌實施一線治療，對比了化療+O方案與單純化療的效果(初期設(shè)計還有O+I參與對比，因無效被中斷)。歐洲腫瘤大會曾報道過CPS≥1的患者采用化療+O方案，在OS和PFS方面都好于化療。

進(jìn)一步的詳細(xì)分析如下：

1,581名的隨機(jī)受試者中最少跟蹤時間胃12.1個月時，化療+O的ITT集團(tuán)OS中位數(shù)對比為13.8個月vs11.6個月，患者死亡風(fēng)險降低20%;PFS中位數(shù)7.7個月vs6.9個月，死亡風(fēng)險降低23%。ORR方面58%vs46%，化療+O方案更優(yōu)秀。而且PD-L1、CPS陽性的OS、PFS更佳。進(jìn)一步，化療+O方案延長了臨床癥狀惡化到來的時間，使患者整體死亡風(fēng)險降低23%。

美國已經(jīng)于2021念4月16日認(rèn)可無論CPS分?jǐn)?shù)，化療+O藥可以用于不可切除胃癌的一線治療。

KEYNOTE-811研究的有效率報告

KEYNOTE-811研究使對不可切除胃癌一線治療使用化療+貝伐單抗+K藥(Pembrozumab)的Ⅲ期有效性評估試驗。總共納入692名研究對象，主要評價OS和PFS，對最初被納入研究的260名受試者進(jìn)行了8.5個月以上的隨訪跟蹤，并進(jìn)行了1次中途分析。

ORR方面化療+貝伐+K組為74.4%，化療+貝伐+安慰劑組為51.9%，顯示聯(lián)合K藥可以增加22.7的客觀緩解率，其中完全緩解的患者達(dá)到11%，且沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險。

以此結(jié)果為根據(jù)，美國于2021年5月使用快速審批通道批準(zhǔn)了化療+貝伐+K的方案用于不可切除胃癌的一線治療。

結(jié)直腸癌

Ⅲ期隨機(jī)對照KEYNOTE-177研究，就高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療使用K藥(單藥)與通常的化療對比效果，目前已經(jīng)獲知單獨的免疫療法對PFS有改善，美國和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)其用于該類患者的一線治療。但是我們大家還在等該研究的最終報告，對OS如何評價。

KEYNOTE-177研究的生存數(shù)據(jù)最終分析

研究設(shè)計：K藥組每3周注射200mg，mFOLFOX6/FOLFIRI±貝伐單抗or西妥昔單抗組每2周治療1次，兩組人數(shù)按1：1分配。同時為化療組設(shè)計了不久措施，化療組病情進(jìn)展(PD)后，用K藥補救。

最終數(shù)據(jù)分析，K藥組與化療組的PFS對比為16.5個月vs8.2個月，死亡風(fēng)險下降41%。其中化療組中的56名患者因進(jìn)展后續(xù)使用了K藥治療，還有37名進(jìn)展患者使用了其他的抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體藥物，總體上化療組有60.4的患者采取了免疫治療的補救治療。OS中位數(shù)方面，K藥組為達(dá)到研究終點，化療組為36.7個月，K藥的療效更好。

根據(jù)以上證據(jù)可以認(rèn)定，對于MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線單藥使用K藥療效有效率更高，且毒性更低。因化療組使用補救治療的患者較多，在OS的數(shù)據(jù)對比方面不容易計算，但可以明顯看出免疫療法的優(yōu)勢。

TRUSTY研究

過去的很多個臨床研究可以證實轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線治療選擇TAS102+貝伐單抗有效。NCCN指南也進(jìn)行了該方案的推薦。日本想嘗試該方案作為二線治療是否能給患者帶來更大的獲益，進(jìn)行了該Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。對比TAS102+貝伐與FOLFIRI或S-1+伊利替康+貝伐的療效。

對于一線治療使用過奧沙利鉑或氟尿嘧啶+貝伐，或者RAS野生型使用了抗EGFR抗體的患者，二線治療時按1：1的比例分到TAS102+BEV(試驗組)，F(xiàn)OLFIRI/S-1+IRI+BEV(對照組)組中，對兩組進(jìn)行非劣性評估，次要評估PFS、ORR、DCR(控制率)。

OS方面，試驗組14.8個月vs對照組18.1個月，沒能證明試驗組方案的非劣性，實際上顯示出試驗組的療效比對照組差。ORR方面3.8%vs7.1%，DCR方面61.2%vs71.7%。二線治療失敗后，兩組可進(jìn)入三線治療的分別為59.9%和52.3%。進(jìn)一步分析，S-1+IRI+BEV組的OS最佳，F(xiàn)OLFIRI組次之，試驗組最差。

結(jié)論，對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療，TAS102+貝伐方案的療效劣于氟尿嘧啶+伊利替康+貝伐方案。僅根據(jù)次研究，二線治療應(yīng)該推薦氟尿嘧啶+伊利替康+貝伐方案。目前還不知道S-1組勝出的理由，這可能與改組的患者中RAS突變型多，且之前經(jīng)過抗EGFR抗體藥物治療有關(guān)。

DESTINY-CRC01研究的最終分析

HER2基因擴(kuò)增的結(jié)直腸癌占轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的2~3%，有文獻(xiàn)報告過抗HER2治療對這些患者有效。DS8201已經(jīng)在HER2陽性的乳腺癌和胃癌中取得治療成績，研究其對結(jié)直腸癌是否有效的臨床研究為DESTINY-CRC01。該研究曾經(jīng)在ASCO2020上報道過，2021給出了最終分析結(jié)果。

DS8021治療結(jié)直腸癌，HER2免疫組化顯示3+或免疫組化2+且FISH確認(rèn)陽性的患者，客觀緩解率ORR為45.3%，PFS中位數(shù)為6.9個月，OS中位數(shù)為15.5個月，療效非常好。對于HER2免疫組化2+且FISH陰性，以及HER2免疫組化1+的結(jié)直腸癌，沒有1例有效的。毒性方面，間質(zhì)性肺炎受到關(guān)注，發(fā)生率9.3%。目前DS8201的推薦用量為5.4mg/kg Q3W，使用高劑量6.4mg/kg Q2W方式的Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行(DESTINY-CRC02)。

總結(jié)

近1~2年的研究報告已經(jīng)證實，在食道癌、胃癌、MSI-H結(jié)直腸癌的一線治療使用抗PD-1抗體有效，也許一線治療消化管癌癥選擇抗PD-1抗體的時代將要到來。納武單抗、派姆單抗、伊匹木單抗的有效性已經(jīng)經(jīng)過可一輪驗證，新得靶向藥物，ADC(偶聯(lián))藥物，病毒療法以及光免疫療法等，使消化管癌癥的治療天地更佳廣闊，望科學(xué)界繼續(xù)努力開發(fā)，為患者帶來福音。