介紹幾個乳腺癌治療的最新研究-2021年6月4日~8日2021 ASCO Annual Meeting的部分信息。

OlympiA研究 BLA1

與其他癌癥相比，乳腺癌的生存期預(yù)后較好。但在早期乳腺癌中仍然注入遺傳性群體，她們持高復(fù)發(fā)風(fēng)險，預(yù)后并不樂觀。OlympiA是一項(xiàng)使用奧拉帕里作為維持治療的臨床研究。針對生殖細(xì)胞BRCA1/2突變陽性(gBRCAmt)且HER2陰性的早期乳腺癌患者(多數(shù)患者為三陰性乳腺癌)，在手術(shù)和輔助化療后開始服用PARP抑制劑，看患者能否獲益。研究發(fā)現(xiàn)按上述組合方式治療的患者在無進(jìn)展生存期上可以獲益(Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.)。奧拉帕利是一種 PARP 抑制劑，它通過一種稱為合成致死的機(jī)制誘導(dǎo)持有g(shù)BRCAmt的乳腺癌患者的癌細(xì)胞凋亡。OlympiA研究是雙盲對照Ⅲ期試驗(yàn)，且參與的患者眾多，研究的結(jié)果的證據(jù)等級較高。受試者中BRCA1陽性的超過70%，激素受體陽性的不足20%。在首次治療后使用奧拉帕利維持治療，對比用藥組和安慰劑組的無浸潤生存率(iDFS)，3年時奧拉帕利組中85.9%無浸潤性復(fù)發(fā)，安慰劑組77.1%無浸潤性復(fù)發(fā)，奧拉帕利組的死亡風(fēng)險降低42%。無轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)方面(無轉(zhuǎn)移生存率DDFS)，3年時奧拉帕利組87.5%，安慰劑組80.4%。iDFS和DDFS有同樣的趨勢。3年生存率(OS)為92.0%vs.88.3%，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅顯示出服用奧拉帕利有較好的趨勢。

關(guān)于藥物毒性，主要出現(xiàn)惡心、疲勞、貧血，3級以上的貧血很少見。用EORTC QLQ-C30標(biāo)準(zhǔn)評估用藥組與安慰劑組的生活質(zhì)量，顯示無差異。

該研究的結(jié)果有可能被歐美日作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但仍需對更多的細(xì)節(jié)進(jìn)行分析。比如對遺傳性乳腺癌患者進(jìn)行降低風(fēng)險手術(shù)的該如何對待。

關(guān)于BRCA1/2等遺傳性乳腺癌，以及遺傳性癌癥的概念，請參考我在知乎上的另一篇科普《遺傳性、家族性癌癥是怎么回事》。

NEOTALA研究

Talazoparib是另一種對gBRCAmt轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效的PARP抑制劑。NEOTALA是Ⅱ期單臂試驗(yàn)，對gBRCAmt陽性且HER2陰性的早期乳腺癌患者進(jìn)行了研究，共研究了61個病例。研究對象中BRCA1陽性占78.7%，BRCA2陽性占21.3%。研究對象中80%的患者術(shù)前口服talazoparib，經(jīng)過手術(shù)后達(dá)到臨床完全緩解的有48人，緩解率與化療+手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)方案一致。

Talazoparib的常見有害事象有疲乏、惡心、脫發(fā)、貧血和頭痛，其中3級以上的貧血發(fā)生率為39.9%。

這僅僅是Ⅱ期單臂試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，PARP抑制劑可否用于治療gBRCAmt還有待更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

MINDACT研究

真實(shí)世界中早期乳腺癌的術(shù)后輔助治療該如何選擇藥物，并沒有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。激素受體陽性HER2陰性的患者中，存在內(nèi)分泌和化療雙敏感的患者群體。已經(jīng)有很多關(guān)于化療的探討，而缺乏內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)。MINDACT就是驗(yàn)證引入mRNA測序?yàn)榛颊哳A(yù)后和治療效果做預(yù)測的研究。這項(xiàng)工作需要檢測患者的70個基因簽名，已經(jīng)平均隨訪了8.7年，這8年的患者生存率：高風(fēng)險組89.2%，低風(fēng)險組94.2%，超低風(fēng)險組97.0%。超低風(fēng)險組比低風(fēng)險組的死亡風(fēng)險下降35%。超低風(fēng)險組的特征：50歲+，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、腫瘤直徑<2cm、1~2級乳腺、激素受體陽性且HER2陰性。

基因簽名對超低風(fēng)險乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影響只有2.6%，在乳腺癌特意性生存方面無差異。超低風(fēng)險群術(shù)后無任何治療，8年未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的達(dá)到97%。可以看出，通過基因標(biāo)簽檢測，確認(rèn)超低風(fēng)險的患者術(shù)后不需要做任何治療;低風(fēng)險的患者可能也不需要術(shù)后輔助治療。該類研究將為降低患者毒性的治療開發(fā)提供證據(jù)。

EA1101研究

EA1101是Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究經(jīng)過術(shù)前化療和手術(shù)后未達(dá)到臨床完全緩解的三陰乳腺癌，術(shù)后使用鉑類與卡培他濱補(bǔ)充治療，哪個強(qiáng)。近幾年術(shù)前化療應(yīng)用越來越多，這對術(shù)后的治療方案影響比較大。CREATE-X研究中，對HER2陰性經(jīng)治療后未達(dá)到臨床治愈的患者給與卡培他濱(1250mg/㎡)治療，每3星期為1個周期，共進(jìn)行6~8個周期的治療。與不進(jìn)行治療的患者對比，DFS、OS均得到改善，特別在三陰乳腺癌的對比中優(yōu)勢明顯(Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159)。HER2陽性乳腺癌方面，術(shù)前用T-DM1代替赫塞汀，DFS和OS也有更好的改善(von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628)。

EA1101研究三陰性乳腺癌術(shù)后使用鉑類與卡培他濱，中途分析中未能證明鉑類的療效可與卡培他濱匹敵，考慮到鉑類的毒性更強(qiáng)，該研究提前結(jié)束。3年無浸潤性復(fù)發(fā)率(iDFS)鉑類組42%，卡培他濱組49%。

PALOMA-3研究

激素受體陽性且HER2陰性的乳腺癌中，內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑已經(jīng)稱為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。PAlOMA-3研究是Ⅲ期臨床研究，就術(shù)后內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療過程中進(jìn)展的患者，驗(yàn)證使用帕博西尼聯(lián)合氟維斯群是否比單獨(dú)使用氟維斯群更有效。已經(jīng)證實(shí)該聯(lián)合方案對無進(jìn)展生存期(PFS)有益，并得到多國批準(zhǔn)。在總生存期(OS)方面，該方案未表現(xiàn)出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)越性，但是有較好趨勢(Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018;379:1926-1936)。

隨訪對象平均44.8個月的組群中，總生存中位數(shù)對比：34.9個月vs.28.0個月，無差異;隨訪對象平局73.3個月的對比中，34.8個月vs.28.0個月。在內(nèi)分泌治療敏感性好未經(jīng)過化療的組群中，帕博西林+氟維斯群組的總生存期中位數(shù)好于單獨(dú)使用氟維斯群組：39.3個月vs. 29.7個月，而經(jīng)歷過化療的病人使用以上兩種方案的生存期中位數(shù)無差異。

此外，該研究對患者進(jìn)行了ctDNA(循環(huán)血液DNA)檢測，發(fā)現(xiàn)ESR1、PIK3CA、TP53突變雖然往常可以作為獨(dú)立預(yù)后因子，但無論有無突變，帕博細(xì)尼的療效無變化。

該研究的結(jié)果并不能使帕博細(xì)尼+氟維斯群的聯(lián)合方案躍升為術(shù)后治療的一線方案，今后該方案還將維持現(xiàn)在的適用標(biāo)準(zhǔn)：二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。