癌癥治療的焦點(diǎn)已經(jīng)逐漸從傳統(tǒng)的手術(shù)和放化療轉(zhuǎn)向炙手可熱的免疫療法，近年來越來越多的新藥物能夠通過釋放自身免疫能力來抵抗腫瘤，而且取得了一定的成果。不同形式的免疫療法，例如免疫檢查點(diǎn)阻斷劑PD-1、PDL-1、嵌合抗原受體T 細(xì)胞，在停止或縮小，甚至是晚期患者的癌癥，以及延長黑色素瘤等癌癥患者的生存期都取得了前所未有的成功。

在2017年中期，據(jù)報(bào)道有248種新的免疫療法和疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)測試了免疫療法與其它治療方法的組合。然而，目前免疫逃逸解除療法僅能幫助少數(shù)具有特定癌癥類型的患者，并且在某些類型的癌癥中，它的成效低，甚至沒有成效。現(xiàn)今的一個(gè)主要焦點(diǎn)是探索為什么免疫療法有效或失敗，以及如何改進(jìn)它們以達(dá)到預(yù)期潛力，從而作為癌癥的廣泛變革性的治療。

“這是目前每個(gè)人都想做的事”，丹娜-法伯癌癥中心的免疫學(xué)家 Gordon Freeman博士說，他的研究對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑藥物的開發(fā)有里程碑意義。 “免疫治療的大門是敞開的，而現(xiàn)在我們想擴(kuò)大其益處”。

規(guī)模最大的且研究最透徹的免疫治療藥物類型就是檢查點(diǎn)抑制劑，即會(huì)調(diào)動(dòng)免疫 T 細(xì)胞反應(yīng)的抗體藥物。檢查點(diǎn)抑制劑阻止癌細(xì)胞使用分子開關(guān)，檢查點(diǎn)通常可防止 T 細(xì)胞攻擊健康組織。當(dāng)這些檢查點(diǎn)(例如PD-1和PD-L1)被癌細(xì)胞操縱時(shí)，免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞反應(yīng)被關(guān)閉，使得癌細(xì)胞不受T細(xì)胞攻擊而增殖。檢查點(diǎn)抑制劑重新打開開關(guān)，解放免疫反應(yīng)，從而活化 T 細(xì)胞并毀壞癌細(xì)胞。

檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)所謂的熱腫瘤最有效。這些癌細(xì)胞已經(jīng)被成群的 T 細(xì)胞侵入，但是被癌細(xì)胞抑制了其抗癌能力。檢查點(diǎn)抑制劑解除免疫逃逸通路，釋放 T 細(xì)胞的攻擊能力，然后 T 細(xì)胞可以自由地煽燃悶燒的火焰，消滅癌癥。

熱腫瘤通常具有高突變負(fù)荷。也就是說，它們的 DNA編碼有許多變化，導(dǎo)致癌細(xì)胞在其細(xì)胞表面產(chǎn)生稱為“新生抗原”(Neoantigens)的獨(dú)特新分子。這些新生抗原使腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)辨識(shí)，因此更有可能引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

相反地，“冷”腫瘤則是由于各種原因而未被識(shí)別或未引起免疫系統(tǒng)強(qiáng)烈反應(yīng)的癌癥。免疫 T 細(xì)胞已無法穿透此類腫瘤。 T 細(xì)胞已被微環(huán)境的成分所排除。腫瘤細(xì)胞之內(nèi)和周圍的微環(huán)境包括血管、結(jié)構(gòu)性要素和特化免疫細(xì)胞; 后者包括髓源性抑制因子細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells)和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(或稱Tregs)。這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過分泌免疫抑制化學(xué)信使(如阻礙 T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的細(xì)胞因子)來降低正常免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。其結(jié)果是一些人稱之為腫瘤周圍的 “免疫沙漠” 。

“它就像是一座被護(hù)城河環(huán)繞的城堡” ， 丹娜-法伯總裁兼首席執(zhí)行官、著名免疫學(xué)家 Laurie H. Glimcher 博士解釋說。如果被護(hù)城河擱淺，T 細(xì)胞就無法攻擊城堡。由于冷腫瘤中的 T 細(xì)胞很少，因此檢查點(diǎn)阻斷劑的療效可能不會(huì)有對(duì)抗熱腫瘤的成效。這正是目前免疫療法的限制之一。

Glimcher 博士說，挑戰(zhàn)就在于將免疫治療應(yīng)用在免疫學(xué)上是冷的癌癥，例如惡性膠質(zhì)瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。 “我們?cè)撊绾巫屗鼈兙哂忻庖叻磻?yīng)性?”Glimcher 博士問道。

在丹娜-法伯癌癥中心許多科學(xué)家正在解決這個(gè)問題，這是未來免疫治療最重要的問題之一。他們正在開發(fā)和測試一系列目標(biāo)在于將冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤的策略。

結(jié)合放射線和免疫療法

丹娜-法伯癌癥中心的放射腫瘤科專家、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生專家Jonathan Schoenfeld 說，“實(shí)驗(yàn)室研究表明，放射線療法可以增強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)”。雖然輻射暴露會(huì)抑制免疫力是眾所周知的，但“在某些情況下，放射治療可以激活免疫系統(tǒng);我們?nèi)栽诹私馄渲械脑?rdquo;，Schoenfeld 醫(yī)生說。在患者中測試這一概念才剛剛開始。 Schoenfeld 醫(yī)生正在帶領(lǐng)一項(xiàng)全國性臨床試驗(yàn)，將放射治療與檢查點(diǎn)抑制劑 durvalumab 和 tremelimumab 一起結(jié)合用于肺癌和結(jié)直腸癌患者。

結(jié)合治療法

針對(duì)患者特異性腫瘤的新生抗原(Neoantigens)的個(gè)體化癌癥治療疫苗顯示出，它可以刺激手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的黑色素瘤患者的強(qiáng)效抗腫瘤反應(yīng)。其他腫瘤正在臨床研究中。

一組由醫(yī)學(xué)博士 Catherine J. Wu 和醫(yī)學(xué)博士 Patrick A. Ott領(lǐng)導(dǎo)的丹娜-法伯研究專家們于2017年提交了一份有六名接種名為 NeoVax 疫苗患者的報(bào)告。該疫苗是由來自患者的黑色素瘤腫瘤的新抗原勝肽(Neoantigen)而制成的。當(dāng)注射到患者體內(nèi)時(shí)，疫苗刺激了免疫T細(xì)胞(輔助和殺手 T 細(xì)胞兩者)的反應(yīng)，這些細(xì)胞識(shí)別了腫瘤細(xì)胞上的新抗原。六名患者中有四名在中位值為25個(gè)月的期間內(nèi)，癌癥沒有復(fù)發(fā)。兩名患者再度復(fù)發(fā)，但后來用檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗治療，得到他們的癌癥完全消失的結(jié)果。研究專家們表示，這些結(jié)果支持了對(duì)腫瘤進(jìn)行雙擊法的概念：使用疫苗加速免疫反應(yīng)，并結(jié)合檢查點(diǎn)阻斷劑來釋放制動(dòng)器。

增強(qiáng)免疫反應(yīng)

檢查點(diǎn)分子 PD-1的免疫解除后， T 細(xì)胞保持在靜止性或“耗盡的”狀態(tài)而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是有限的。試圖經(jīng)由復(fù)蘇沉睡中的 T 細(xì)胞來改善免疫療法，由丹娜-法伯的醫(yī)學(xué)博士Kwok-Kin Wong領(lǐng)導(dǎo)的研究專家們搜尋了可以增加 T 細(xì)胞活性的方法。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤短期暴露于抑制周期蛋白依賴性激酶 4 和6 (CDK4/6) 的藥物時(shí)，可增強(qiáng) T 細(xì)胞活化，并增加 T 細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)室物種的腫瘤之滲透力。雖然 CDK4/6 抑制劑 - 其中一些經(jīng)核準(zhǔn)用于治療乳腺癌 - 并未獨(dú)自地根除腫瘤，但它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室物種體內(nèi)與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑共起協(xié)同效用，表明該組合值得在患者中嘗試，研究專家們說道。

“現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)成為我們可以通過臨床試驗(yàn)測試的、真正的藥物”，　Freeman博士說。“當(dāng)下，我們有很多好的想法。我們需要列出優(yōu)先次序并測試它們”。

盡管如此，對(duì)于免疫治療研究專家們來說，這仍然是一個(gè)很好的問題。現(xiàn)在這種治療形式經(jīng)常失敗的原因已變得更加清晰了 - 盡管這是一個(gè)非常復(fù)雜的局面 - 科學(xué)家們有大量的線索可深入研究，暨如何將冷腫瘤增熱以擴(kuò)大免疫治療的范圍。