近日，日本結直腸癌研究會發布了第7版《日本結直腸癌診療指南(2022醫生版)》(以下簡稱為“指南”)，該指南結合近年來國際和日本國內結直腸癌診療領域的新進展，對結直腸癌內鏡、外科和藥物治療領域進行了全面修訂。在第96屆日本結直腸癌研究會上，參與該指南編撰與審核、來自日本癌研有明醫院消化內科的山口研成教授，對新版指南中藥物治療的更新要點進行了解讀。

一線用藥前所有新診斷患者都應進行MSI檢測

在本次修訂中，有很大一部分更新集中在藥物治療方面，包括修訂輔助化療和姑息化療方案。在考慮對不可切除、晚期或復發性結直腸癌進行藥物治療時，將一線化療的患者分為①適合強烈化療(fit)、②不適合強烈化療(vulnerable)和③不適合化療(frail)三類。

在進行判斷時，不僅要考慮患者年齡，還要進一步考慮患者的全身狀態、有無其他并發癥等因素來設定治療強度。對此，山口研成介紹了日本臨床腫瘤研究組(JCOG) 有關老年研究患者群體的定義(Jpn J Clin Oncol 2019; 49: 901-910、下圖)，并表示：即使是年輕患者也存在衰弱(Frailty)的狀況，老年患者更應該結合患者的狀態來考慮治療方針。

圖. 老年醫學研究有關Fit-Vulnerable-Frail的概念

關于結直腸癌一線用藥前的基因檢測，繼“K藥”(通用名：帕博利珠單抗，Pembrolizumab;商品名：可瑞達，Keytruda)于2021年8月獲批用于MSI-H結直腸癌后，新版指南推薦在RAS(KRAS/NRAS)和 BRAF V600E的基礎上，進一步進行微衛星不穩定性(MSI)檢測。

術后輔助化療，弱推薦

隨后，山口教授就值得關注的臨床問題(Clinical Question,CQ)進行了說明。對于不可切除的轉移性結直腸，根據原發灶和轉移灶能否切除的情況，選擇適合的治療策略，新增原發灶無癥狀推薦切除原發病灶的建議(CQ6)。在JCOG1007研究中，單純化療(貝伐單抗+ mFOLFOX6※1/CapeOX※2)與原發灶切除+化療(同前)在總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)方面沒有差異(J Clin Oncol 2021; 39: 1098-1107)，因此指南將不切除原發灶的全身藥物治療設為弱推薦(推薦度2)。|但在同一研究中，僅接受化療的病例中約有13%的患者出現了癥狀，并接受了姑息手術。也有報告指出腸梗阻和腸穿孔等原發灶并發癥的2年累計發生率為18%，具體治療時需要綜合臨床判斷。

關于肝轉移可切除結直腸癌的術前?術后輔助化療(CQ9)，術前不推薦新輔助化療(推薦度2)，這與舊版指南基本一致。

而術后的輔助化療，山口教授表示“該部分是本次修訂最有爭議的內容”。此前已經開展多項研究，其中FFCD9002研究顯示，手術+術后輔助化療(5-FU+左亞葉酸鈣)對比單獨手術，無病生存期(DFS)顯著延長，但總生存期(OS)無差異(J Clin Oncol 2006; 24: 4976-4982)。Hasegawa研究顯示，手術+術后輔助化療(優福定+亞葉酸鈣)對比單獨手術，無復發生存期(RFS)顯著延長，但總生存期(OS)無差異(PLoS One 2016; 11: e0162400)。另外一項JCOG0603研究顯示，手術+術后輔助化療(mFOLFOX6)對比單獨手術，無病生存期(DFS)顯著延長，但總生存期(OS)同樣無差異(J Clin Oncol 2021; 39: 3789-3799)?；谝陨涎芯拷Y果，指南將術后行輔助化療設為弱推薦(推薦度2)。

后續治療、抗EGFR抗體的再挑戰(Rechallenge)是今后的研究課題

關于不可切除結直腸癌的后續治療，指南推薦在氟化嘧啶類抗腫瘤藥物、奧沙利鉑、伊立替康、血管生成抑制劑、抗EGFR抗體(RAS野生型)無效或耐藥時進行后續治療(CQ21)。治療方法為瑞戈非尼+ TAS-102(Lonsurf)(推薦度1，證據等級A)，或TAS-102(Lonsurf)+貝伐單抗(推薦度2，證據等級B)。

雖然藥品說明書顯示瑞戈非尼的標準劑量為160 mg/日，但為了確保安全性，通常會從80mg或120mg/日開始使用。如果副作用輕微，則可以酌情增加劑量。以往的報告顯示，瑞戈非尼劑量增加后患者的預后狀況和生活質量(QOL)良好(Lancet Oncol 2019; 20: 1070-1082)。而歐美的研究表明，TAS-102 聯用貝伐單抗可顯著延長無進展生存期(Lancet Oncol 2020; 21: 412-420)。

此外，對于不可切除的、抗EGFR抗體無效的RAS野生型結直腸癌，新版指南增加了在一定時間后重新予以抗EGFR抗體治療的內容。對一線使用西妥昔單抗+ FOLFIRI※3/FOLFOXIRI※4方案臨床獲益后耐藥，二線使用貝伐單抗+FOLFOXIRI/FOLFOX※5 /CapeOX方案后再次進展的患者，在三線治療中再次予以西妥昔單抗+伊立替康方案治療，客觀緩解率(ORR)為21%，病情控制率為54%(JAMA Oncol 2019; 5: 343-350)。而在對緩解患者的循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測中未發現RAS基因突變。但現階段的隨機對照研究顯示，再挑戰(Rechallenge)的證據尚不充分，還有待今后的進一步研究。

未經治療的MSI-H/dMMR結直腸癌：強烈推薦抗PD-1抗體

對于未經治療的MSI-H或dMMR(錯配修復缺陷)結直腸癌患者，此前的KEYNOTE-177研究顯示，K藥—帕博利珠單抗顯著改善了患者的無進展生存期(N Engl J Med 2020; 383: 2207)。KEYNOTE-177是一項旨在評估帕博利珠單抗單藥對比標準化療※6一線治療MSI-H型mCRC的III期臨床研究，研究的主要終點是RECIST評估的無進展生存期(PFS)以及總生存期(OS)，次要終點包括RECIST v1.1評估的客觀有效率(ORR)和安全性。雖然兩組的OS沒有顯著差異，但考慮這與標準化療組半數以上患者在后續治療中接受了抗PD-1/PD-LD1抗體治療有關。且K藥組的患者生活質量(QOL)也優于標準化療組。

基于以上研究成果，新版指南強烈推薦將抗PD-1抗體作為不可切除MSI-H/dMMR結直腸癌的一線治療(CQ22)。此外，同時也強烈推薦對經治患者予以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體+抗CTLA-4抗體的治療。

BRAF V600E突變是結直腸癌預后不良的因素，在一項以BRAF V600E突變陽性、不可切除結直腸癌患者為研究對象的BEACON CRC研究中，BRAF抑制劑—康奈非尼(Encorafenib)+ MEK抑制劑—貝美替尼(Binimetinib) +抗EGFR抗體—西妥昔單抗(Cetuximab)的三藥方案或康奈非尼+西妥昔單抗的雙藥方案與目前的標準治療(西妥昔單抗+伊立替康，或西妥昔單抗+ FOLFIRI)相比，多藥組(兩藥或三藥)的總生存期顯著延長(N Engl J Med 2019; 381: 1632-1643)。

基于該研究成果，指南的CQ23，對于經治的BRAF V600E突變陽性、不可切除的結直腸癌患者，強烈推薦康奈非尼+西妥昔單抗，或康奈非尼+貝美替尼+西妥昔單抗的聯合治療。

結直腸癌的基因醫療

關于全面基因組測序(Comprehensive Genomic Profiling,CGP)(CQ24)，即使在后續治療中考慮CGP檢測，但由于患者全身情況惡化可能導致無法進入臨床試驗，所以指南將一線治療至后續治療之間的CGP檢測設為弱推薦。有報告顯示，實際接受CGP檢測且成功參加臨床的患者比例為8.1%。

【注釋】

※1 mFOLFOX6：5-FU+L-LV+奧沙利鉑(L-OHP)

※2 CapeOX：卡培他濱+奧沙利鉑(L-OHP)

※3 FOLFIRI：5-FU+L-LV+伊立替康

※4 FOLFOXIRI：5-FU+L-LV+奧沙利鉑+伊立替康

※5 FOLFOX：5-FU+L-LV+奧沙利鉑

※6 mFOLFOX6、mFOLFOX6+貝伐單抗、mFOLFOX6+西妥昔單抗ブ、FOLFIRI、FOLFIRI+貝伐單抗、FOLFIRI+西妥昔單抗的任意一種