分析HLA I類突變以了解致癌機制和免疫療法的治療效果

國家癌癥中心(NCIC)于10月19日宣布，它使用了一臺長引線測序儀，揭示了免疫細胞用來識別和攻擊癌細胞的HLA基因在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結直腸癌中不再起作用，而這種癌癥被認為受益于免疫檢查點抑制劑。 這項研究是由國家癌癥中心進行的。 該研究由國家癌癥中心研究所細胞信息學組組長Masato Kawazu(現(xiàn)為千葉癌癥中心研究所所長)、腫瘤免疫學部主任Hiroyuki Mano和腫瘤免疫學部主任Hiroyoshi Nishikawa領導的研究小組進行，與東京大學醫(yī)院結直腸和肛門外科教授Soichiro Ishihara和東京大學前沿科學研究生院教授Hiroshi Haeno合作。 這項研究是由腫瘤免疫學部主任西川弘毅博士領導的研究小組與東京大學醫(yī)院結直腸外科系教授石原素一郎博士、東京大學結直腸外科系副教授海野宏博士和國家全球健康與醫(yī)學中心富山基因組醫(yī)學項目主任德永勝博士合作進行的。 該研究結果已在線發(fā)表在《胃腸病學》上。

免疫療法，如免疫檢查點抑制劑，已被證明對治療各種癌癥有效，但在許多情況下，它們未能產生足夠的治療效果。 此外，免疫療法一般都很昂貴，醫(yī)療費用的負擔也是一個問題。 因此，有必要準確預測治療效果和開發(fā)新的治療方法。

HLA I類基因的突變早已為人所知，它是免疫細胞攻擊癌細胞的一個標志。 然而，由于HLA I類基因有許多不同的類型，而且每個人都有多達六種不同的類型，因此使用下一代測序儀對它們進行分析一直很困難。 利用可以解碼長DNA序列的長讀測序儀，該研究小組試圖識別癌細胞中的HLA I類基因突變，以闡明細胞如何逃避免疫監(jiān)視并變成癌癥，并確定對預測免疫療法效果有用的生物標志物。

對112個病例的分析顯示HLA基因在不同方面出現(xiàn)了故障

該研究小組使用長讀測序儀對112例微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結直腸癌進行了HLA I類基因的全長測序。 結合腫瘤組織中CD8陽性T淋巴細胞的免疫組化染色、T淋巴細胞的外膜分析、下一代測序的全外顯子分析和基因表達分析以及綜合甲基化分析的結果，研究人員試圖闡明腫瘤組織的整體情況，其中癌細胞和免疫細胞交織在一起。

我們發(fā)現(xiàn)，結直腸癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與HLA I類基因中導致功能障礙的后天突變的高發(fā)率有關。 研究人員還分析了六個HLA I類基因中哪些在每個人身上發(fā)生了突變，并在世界上首次揭示了每種HLA類型的突變頻率以及由此產生的免疫狀態(tài)的變化。 詳細分析顯示，腫瘤組織中的淋巴細胞數(shù)量和免疫狀態(tài)因HLA突變的數(shù)量和類型而不同。 此外，除了HLA I類基因本身的突變外，還發(fā)現(xiàn)了一些導致HLA I類基因表達減少的基因突變。

數(shù)學模型顯示致癌過程中基因突變的積累削弱了癌癥免疫的效果

該研究小組還開發(fā)和分析了一個新的數(shù)學模型，顯示了癌細胞如何通過基因突變逃避免疫細胞攻擊。 眾所周知，積累在癌細胞中的基因突變既有激活免疫細胞攻擊癌細胞的作用，也有逃避免疫細胞攻擊的作用，而且一直很難估計這兩者的綜合作用。 利用一個數(shù)學模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞的生長最初因免疫激活的影響而減慢，然后因免疫逃逸的影響而提高生長速度。 研究小組還發(fā)現(xiàn)，在通過免疫學和基因組分析分類的四個組別中，那些淋巴細胞浸潤程度高和低的組別，其增殖方式不同，直到癌癥被發(fā)現(xiàn)。 綜合來看，這些結果表明，結直腸癌有多種逃避免疫攻擊的方式，每一種都有不同的生長曲線。

該研究結果有望得到進一步發(fā)展，以預測哪些患者不太可能對免疫療法產生反應，并促進有效治療策略的發(fā)展。 除了HLA I類突變外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了其他幾種改變腫瘤免疫狀態(tài)的基因異常。 研究小組將繼續(xù)研究這些基因異常是否能真正預測治療效果，還將對子宮癌和其他類型的癌癥進行類似的分析，以研究對免疫療法的敏感性和有效治療策略的差異。