當(dāng)今，腫瘤診斷領(lǐng)域正在從傳統(tǒng)病理學(xué)向分子病理學(xué)進(jìn)步。在乳腺癌領(lǐng)域，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了基于癌癥基因組信息制定治療方針。血液中循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA;ctDNA)的液體活檢在檢出基因突變的基礎(chǔ)上，有望成為藥物選擇、耐藥評(píng)估、腫瘤表型變化的監(jiān)測方式。日本就醫(yī)網(wǎng)根據(jù)2020年1月日本的學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)道，主要介紹ctDNA在乳腺癌治療中的檢測作用。

期待超越病理學(xué)評(píng)估的微轉(zhuǎn)移監(jiān)測

手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移腋窩淋巴結(jié)后，以更進(jìn)一步根除原發(fā)灶和微轉(zhuǎn)移為目的需要進(jìn)行術(shù)后輔助療法，這是早期乳腺癌的基本治療方針。

微轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)歸不外乎以下5種情況：①自然清除;②藥物療法奏效(CR)的完全清除;③藥物療法部分奏效(PR)有腫瘤殘留;④PR殘留或者癌細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)(dormant status)后將來某時(shí)復(fù)燃;⑤PR殘留且免疫監(jiān)視對(duì)腫瘤有效抑制。其中③~⑤毋庸置疑的存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)方法監(jiān)視和檢測微轉(zhuǎn)移也非常困難。因此，術(shù)前使用藥物治療后再切除，通過病理學(xué)評(píng)估患者獲得完全緩解(pCR)的，則認(rèn)為且只能認(rèn)為該患者已經(jīng)獲得了無微轉(zhuǎn)移的CR(事實(shí)并非如此);術(shù)后認(rèn)為未獲得pCR的，考慮追加術(shù)后療法(卡培他濱，TDM-1等)。參見圖1.

圖1.根據(jù)病理學(xué)評(píng)估的微轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)歸預(yù)測

更前沿臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不用傳統(tǒng)病理學(xué)評(píng)估做最終判斷，結(jié)合液體活檢來評(píng)估微小轉(zhuǎn)移，會(huì)更加準(zhǔn)確和現(xiàn)實(shí)。實(shí)際上，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了部分液體活檢用于乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(Clin Cancer Res 2019; 25: 4255-4263)，且目前有多個(gè)ctDNA監(jiān)測的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

圖2. 利用液體活檢預(yù)測早期乳腺癌的轉(zhuǎn)歸

ctDNA檢測還有望用于篩選早期復(fù)發(fā)病例和延遲性復(fù)發(fā)病例，比如判斷激素受體(HR)陽性需長期接受內(nèi)分泌治療(芳香酶抑制劑或他莫昔芬)，以及判斷術(shù)后是否適合免疫療法預(yù)防復(fù)發(fā)(圖2-②~③)。未達(dá)到pCR且ctDNA陽性的患者于未實(shí)現(xiàn)pCR但ctDNA陰性的患者對(duì)比，前者將來無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存時(shí)間(DMFS)更長，他們的預(yù)后與達(dá)到pCR且ctDNA陰性的患者相當(dāng)。這個(gè)結(jié)論來自于一項(xiàng)乳腺癌的對(duì)照研究(SABCS2019),且該臨床試驗(yàn)顯示ctDNA對(duì)預(yù)后的預(yù)測精度高于傳統(tǒng)病理學(xué)評(píng)估。

ctNDA也有望用于乳腺癌治療后發(fā)生微轉(zhuǎn)移的早期復(fù)發(fā)預(yù)測(圖2-④)。然而，早期檢測出因微小轉(zhuǎn)移存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的，預(yù)防復(fù)發(fā)的醫(yī)療改善手段很有限，臨床醫(yī)生需要警惕，不能隨意延長藥物治療時(shí)間。預(yù)防復(fù)發(fā)的實(shí)際手段中，我們更寄希望于副作用更少的生物療法。

而且，隨時(shí)間推移機(jī)體環(huán)境本身變化和藥物治療的影響，患者存在腫瘤表型變化的情況。液體活檢可以幫助我們即時(shí)了解患者的治療反應(yīng)性，并監(jiān)控腫瘤表型。

總結(jié)

在臨床中，人們一直在追求超越現(xiàn)有病理學(xué)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。在早期乳腺癌方面，液體活檢獲得的ctDNA信息，有望在用于“評(píng)估微轉(zhuǎn)移，術(shù)前術(shù)后的治療策略選擇，更早期監(jiān)測到復(fù)發(fā)，評(píng)估治療反應(yīng)性以及個(gè)性化監(jiān)控腫瘤表型變化”。