2019年國際乳腺癌重量級學術活動的“收官之作”——第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)于12月10日-14日在美國盛大舉行。 本次會議發布了哪些乳腺癌領域的重要研究結果，又將對乳腺癌的臨床治療帶來怎樣的改變?來隨我一起先睹為快吧!

靶向治療

OlympiAD總生存期和安全性的擴展隨訪：比較奧拉帕利(Olaparib)與醫生選擇的化療方案治療BRCA突變和HER2陰性轉移性乳腺癌(mBC)患者

背景：在OlympiAD研究中，與醫生選擇的化療方案(TPC)相比，在BRCA1和/或BRCA2突變(BRCAm)和HER2陰性轉移性乳腺癌患者中，奧拉帕利在無進展生存期方面顯示出具有臨床意義的獲益(Robson N Engl J Med 2017)。在數據成熟度為64%時，奧拉帕利治療的最終預期中位總生存期(OS)為19.3個月，而TPC為17.1個月(Robson Ann Oncol 2019)。

此時，26例患者繼續接受奧拉帕利治療，沒有患者繼續接受TPC治療。方案修正后，繼續對患者進行生存狀態和嚴重不良事件的隨訪。

方法：OlympiAD是一項開放性、III期、隨機、對照、試驗(NCT02000622)。患有BRCA突變和HER2陰性mBC且既往接受過≤2種化療線治療的mBC患者被隨機分配接受奧拉帕利(300mg每日兩次)或TPC(卡培他濱、長春瑞濱或艾日布林)治療。擴展的OS和安全性隨訪是探索性終點;研究沒有把握來評價亞組之間的OS獲益或療效。

結果：在隨機接受奧拉帕利 (n=205)或TPC(n=97)的患者中，分別有160例(78.0%)和80例患者(82.5%)退出研究(大部分因為死亡)，分別有7例和8例患者未參與擴展隨訪。

在數據截止日期時，223例患者死亡(73.8%數據成熟)，奧拉帕利組24例患者(11.7%)和TPC組9例患者(9.3%)停止研究的治療，無患者繼續接受TPC治療。14例患者(6.8%)目前仍在繼續接受奧拉帕利治療;基線時患者中位年齡為42.5歲，42.9%的患者為既往未接受過化療治療mBC，57.1%的患者為TNBC，50.0%的患者存在BRCA1突變，42.9%的患者存在肝轉移，57.1%的患者存在≥2個轉移部位。

奧拉帕利組的中位隨訪時間為18.9個月，TPC組為15.5個月。總體人群和預設關鍵亞組的OS分析見表。在停止治療的患者中，奧拉帕利組和TPC組分別有2.0%和11.3%的患者接受后續PARP抑制劑治療，分別有42.4%和48.5%的患者接受后續鉑類化療。奧拉帕利組的中位總持續時間為251天，TPC組為105天，8.8%的奧拉帕利組患者治療>3 年，無TPC組患者治療>3 年。沒有發現新的疑似奧拉帕利治療相關的嚴重不良事件，沒有骨髓增生異常綜合征/急性髓性白血病的報告。

結論：奧拉帕利的總治療持續時間是TPC的兩倍以上，在長期治療中沒有新的安全性事件。隨著隨訪時間的延長，各治療組的OS無顯著差異;但在mBC一線治療背景下，與化療相比，奧拉帕利治療患者的OS持續獲益。

在美國，T-DM1 vs. 曲妥珠單抗(H)作為輔助治療用于存在殘留侵襲性病變的HER2+早期乳腺癌患者的成本效益

目的：T-DM1是一種靶向HER2抗體藥物偶聯物(ADC)，用于H聯合紫杉類新輔助治療后殘留侵襲性病變的HER2+早期乳腺癌 (eBC)患者的輔助治療。III 期臨床研究KATHERINE(NCT01772472)顯示， 與H相比，T-DM1可使侵襲性乳腺癌的復發或死亡風險顯著降低50%(HR=0.5，95%CI 0.39-0.64;p<0.001)。本研究從美國第三方支付者的角度探討使用T-DM1與H的成本效益。

方法：從美國支付者的角度開發了一個Markov終生成本效益模型，比較T-DM1與H的臨床結局和成本。該模型納入了KATHERINE研究的人群以及6種健康狀態：無侵襲性疾病、非轉移性(局部區域)復發、緩解、一線和二線mBC和死亡。根據 KATHERINE 臨床研究數據的統計外推預測患者終生的無侵襲性疾病生存期 (iDFS)，而OS(各健康狀態下的死亡風險估值)則來自于多項乳腺癌臨床研究和美國壽命表。模型納入了除緩解和死亡以外所有健康狀態下的治療費用。給藥劑量和治療時間來自于產品說明書和/或已發表的文獻。

根據 Medispan PriceRx 的藥品批發采購價(WAC)估算藥品成本。額外成本包括健康狀態相關的醫療資源使用、iDFS期間的不良事件以及臨終相關成本。這些費用來源于Medicare醫生和實驗室的收費表、不良事件的處方信息以及不良事件和臨終成本的已發表文獻。健康狀態評估工具來自于KATHERINE臨床研究和已發表的文獻。所有費用均調整為2019 年美元。

結果： T-DM1 相較于H具有顯著優勢[增量成本：-$41,003，增量的質量調整生命年(QALYs)：1.79，增量的生命年(LYs)：2.22]。此結果是由 iDFS 以外健康狀態中觀察到的成本補償所驅動的。T-DM1 的成本節省源于較少的侵襲性乳腺癌復發患者，因此一線及二線mBC患者也較少(例如，T-DM1與H在非轉移性復發、一線及二線 mBC狀態下的壽命成本分別為$1,540 vs. $6,684、$49,512 vs. $85,795和$35,204 vs. $62,435)。概率敏感性分析發現所有迭代中的成本節省是一致的。上述結果在多種情境分析中保持穩健。

結論：成本效益分析顯示，在美國，與H相比，T-DM1作為新輔助治療后殘留侵襲性病變的HER2陽性eBC患者的輔助治療是具有顯著優勢的選擇(成本較低、更為有效)。

三陰乳腺癌治療

一項美國轉移性三陰乳腺癌(mTNBC)患者接受一線治療中使用全身性皮質類固醇的研究

背景：皮質類固醇(CS)藥物具有免疫抑制的特性，可能會降低癌癥免疫治療(CIT)的療效。在臨床試驗數據的回顧性分析中，在開始CIT后使用CS治療免疫導致的不良事件似乎不會對結局產生明顯的不利影響;但是，在CIT開始時接受CS治療的患者(pt)的總生存期和無進展生存期可能較短(Arbour, J Clin Oncol, 2018)。隨著Atezolizumab與白蛋白結合型(nab)-紫杉醇聯合治療獲批后，CIT越來越多地用于mTNBC患者的治療，了解CS作為一線(1L)治療一部分顯得非常重要。這里，我們描述了接受1L治療mTNBC患者的CS用藥模式，并重點關注了紫杉類藥物。

方法：研究共納入了2011年1月1日至2018年7月5日期間確診的mTNBC患者974例。患者被分類為一線治療期間未使用皮質類固醇、一線治療開始時使用皮質類固醇或一線治療開始后使用皮質類固醇。

結果：mTNBC診斷的中位年齡為60歲。大多數患者為女性(99%)，94%患者在社區治療中心接受治療，59%發生疾病復發。在一線治療中，最常見的方案為含卡培他濱(n=208)、紫杉醇(n=204)或nab-紫杉醇(n=131)(表)。卡培他濱單藥治療頻率高于紫杉醇和nab-紫杉醇(分別為86% vs 67% vs 52%)。

大多數接受卡培他濱治療的患者在一線治療期間未接受CS治療(79%)，而接受紫杉醇和nab-紫杉醇的大多數患者接受CS治療(分別>95%和78%)。然而，在接受nab-紫杉醇治療的患者中，接受聯合治療方案的患者(88%)在一線治療期間使用CS的頻率高于接受單藥治療的患者(67%)。

一般而言，在一線治療開始時接受紫杉醇或nab-紫杉醇治療并開始CS治療的患者在治療期間會持續接受CS治療。紫杉醇治療時給予CS(口服或靜脈給藥)的患者比例為92%，nab-紫杉醇單藥治療的比例為67%，nab-紫杉醇聯合治療的比例為77%，而卡培他濱聯合治療時的比例為81%。在接受nab-紫杉醇單藥治療的患者中，與未使用CS的患者相比，在一線治療期間使用CS的患者更年輕，發生內臟轉移或復發性疾病的可能性更低。

結論：總體而言，除了卡培他濱，mTNBC治療的大多數方案中，CS常在一線治療開始時就會使用。在紫杉醇類治療中，一線治療開始時接受CS治療的患者傾向于持續接受CS治療。盡管并未要求CS與nab-紫杉醇聯合給藥，但大多數接受nab-紫杉醇單藥治療的患者在一線治療開始時仍會接受CS，這表明使用CS會作為預先用藥。在接受nab-紫杉醇單藥治療的患者中，評估pt特征均與CS的使用無關;然而，由于CS在人群中的使用范圍廣和樣本量較小，很難得出確定性結論。

在TNBC中，PD-L1的表達與PIK3CA/AKT1/PTEN的突變無關，與 ipatasertib(IPAT)加紫杉醇(PAC)的療效無關。

背景：在早期TNBC的FAIRLANE試驗 (NCT02301988)中，在新輔助PAC的基礎上添加口服AKT抑制劑IPAT為未經選擇的患者帶來病理學完全緩解率(pCR;主要終點)和MRI評估完全緩解率數值上的升高，其中PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者的治療效果更好[Oliveira等，Ann Oncol 2019]。

IMpassion130試驗確定了一線Atezolizumab+nab-PAC在PD-L1陽性晚期TNBC患者中的療效。初步1b期結果顯示，IPAT、Atezolizumab和紫杉烷三聯療法作為晚期TNBC的一線治療，在PIK3CA/AKT1/PTEN突變和PD-L1+生物標志物亞組中具有良好的活性(Schmid等，AACR 2019)。使用FAIRLANE研究中的樣本，評價PD-L1表達與IPAT治療效果，PD-L1表達和IPAT相關生物標志物之間的關系。

方法：使用FoundationOne分析(Foundation Medicine)評價治療前腫瘤樣本的基因突變情況。采用SP142 (VENTANA Medical Systems)確定治療前PD-L1狀態，PD-L1陽性定義為 PD-L1在≥1%的腫瘤浸潤免疫細胞上表達。使用Salgado方法定量腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs) (Salgado等，Ann Oncol 2015)。RNA測序檢測基因表達。

結果：可評價基因組突變的樣本有144例，TILs 135例，基因表達111例，PD-L1表達 99例。PD-L1陽性率為39%，與IMpassion130中報告的陽性率一致。與PD-L1陰性腫瘤相比，PD-L1陽性腫瘤樣本的TILs水平顯著增高(平均值37% vs 24%;p=0.004)，編碼PD-L1(CD274：幾何平均10.5個/百萬 vs 3.9個/百萬;p<0.0001)和PD-1(PDCD1：幾何平均2.3個/百萬 vs 0.9個/百萬;p=0.006)的基因表達顯著增高。在PIK3CA/AKT1/PTEN突變和未突變的腫瘤樣本中PD-L1 陽性率相似(分別為36%和40%)。

對于接受IPAT+PAC治療的患者，針對不同的PD-L1狀態，未觀察到pCR(PD-L1陽性樣本中16%與PD-L1陰性樣本中15%;p=1)或MRI評估完全/部分緩解(分別為75%與64%;p=0.5)方面的差異。

結論：PIK3CA/AKT1/PTEN突變和PD-L1表達是TNBC的獨立生物標志物。FAIRLANE中PD-L1陽性的發生率(早期TNBC)與IMpassion130(晚期TNBC)相似。治療前PD-L1表達與pCR或MRI評估的緩解率與IPAT+PAC的治療應答無關。

內分泌治療

在新診斷為ER陽性/HER2陰性的乳腺癌患者中，比較新型選擇性ER受體拮抗劑-AZD9496與氟維司群的藥代動力學以及安全性的探索性研究

背景：ER陽性乳腺癌常規治療方案是內分泌治療，然而原發和繼發耐藥最終會導致這種治療方案無法繼續獲益。氟維司群是第一代選擇性ER受體拮抗劑，對他莫昔芬和AI耐藥或者不敏感的ER陽性乳腺癌患者有效。但是，氟維司群生物利用度低，并且其劑量依賴性的藥代動力學活性和臨床療效受目前獲批用藥方案的限制(劑量500mg，每月兩次肌肉注射)。臨床前實驗證實，AZD9496是一個口服有效的，生物利用度高的非甾體類，選擇性雌激素受體(ER)拮抗劑。 該項研究旨在比較，在新診斷為ER+/HER2-乳腺癌患者中AZD9496與氟維司群的藥代動力學改變和藥理學關系。

方法：該研究是一項開放標簽，多中心研究，患者被隨機按照1：1的比例從第一天起開始口服AZD9496，持續5-14天或者僅第一天肌肉注射氟維司群500mg。并在第5天-第14天之間，進行組織活檢。主要研究終點是比較不同藥物治療對組織樣本ER表達的影響。次要終點包括：孕激素受體(PR)和Ki67表達，血藥濃度的改變以及安全性。

結果：研究共納入49例患者，46例接受治療(AZD9496 n=22，氟維司群 n=24)。AZD9496治療后，ER表達降低，其H評分降低24%，氟維司群治療后降低36%，絕對差異為12%(p=0.86)，證實AZD9496不優于氟維司群。并且與基線期比較，AZD9496使PR和Ki67表達降低，分別降低33.3%和39.9%，也不優于氟維司群(PR: -68.7%, p=0.97;Ki67: 75.4%, p=0.98)。

與既往1期數據比較，AZD9496在血液中的暴露劑量比預期低(AUC -40%, Cmax -25%)，然而氟維司群的暴露劑量與歷史數據一致。活檢時AZD9496或氟維司群的血藥濃度和的藥代動力學標志物之間沒有明確的暴露-應答關系。

安全性：AZD9496和氟維司群都是可耐受的，沒有新的安全性事件發生，且沒有≥3級毒副反應。

結論：AZD9496 250 mg BID可降低ER、PR和Ki-67表達，但是不優于氟維司群。術前研究是一種重要的方法，可在臨床開發早期驗證新型選擇性ER受體拮抗劑的機理。

參考文獻

[1]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1973

[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1758

[3]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/805

[4]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1245

[5]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1588

來源：醫學界腫瘤頻道