癌癥的主要治療手段包括手術、發(fā)射線療法、藥物療法和免疫療法4大類別。這些治療方法可以單獨施術，也可以組合運用。

藥物療法中的明星是上世紀90年代開始發(fā)展起來的分子靶向藥物。它整體提高臨床治愈率，增加能繼續(xù)工作和做家務的病人。

與普通的化療藥物相比，靶向藥物曾經是副作用更小的“夢幻神藥”。但是，今天我們發(fā)現(xiàn)靶向藥物的副作用與化療藥物的副作用方式不同。

了解靶向藥物治療效果的同時，患者對副作用的認知也十分重要。應盡早開始應對它們的副作用。掌握準確的信息，將更有勇氣面對病魔的挑戰(zhàn)。

在日本專業(yè)醫(yī)師的協(xié)助下，日本就醫(yī)網(wǎng)撰寫本文，請患者掌握常識，活用于日常的治療。我們認為，患方掌握基礎的知識，也更容易在醫(yī)患之間架設信賴的橋梁。

什么是癌癥分子靶向藥物

它是抑制、阻斷特定的使癌細胞增殖的相關分子(蛋白質、基因)的藥物。治療癌癥可以單獨使用靶向藥物，也可以與化療藥物、免疫藥物結合。

癌細胞具有持續(xù)增殖的性質。醫(yī)學和遺傳工程學的進步使人們發(fā)現(xiàn)了各種各樣的分子(蛋白質、基因)與癌的增殖有關。分子靶向藥物狙擊這些特定的分子，妨礙或破壞癌細胞的增殖。相對化療藥物不僅破壞癌細胞也破壞正常細胞，靶向藥物的破壞癌細胞的聚焦能力更強(圖表1)。人們開發(fā)的首款靶向藥物是曲妥珠單抗，于1998年在美國首先得到認可，用于HER2蛋白陽性的乳腺癌轉移復發(fā)病人。這款藥物在開發(fā)過程中多次中斷，后來在患者援助社會團體的支持下誕生。后來發(fā)現(xiàn)，HER2陽性的乳腺癌病人在術后用該藥和化療一樣，可以有效控制復發(fā)。繼而在2001年美國又承認了用于治療慢性骨髓行白血病(CML)的靶向藥物伊馬替尼。更多的CML的病人可以正常工作、家務、育兒了。

2002年日本在世界上首次人可了肺癌靶向藥物吉非替尼(易瑞沙)。開始使用吉非替尼后，人們發(fā)現(xiàn)它容易引起肺炎，甚至導致死亡。但吉非替尼仍是治療EGFR突變陽性的非小細胞肺癌轉移、復發(fā)的有效藥物。后來，阿法替尼和厄洛替尼也相繼用于EGFR突變陽性的癌癥病人。每當人們探知到與腫瘤增殖的蛋白質、基因時都示圖開發(fā)相應的靶向藥物，現(xiàn)在這類藥物越來越多地得到臨床運用。起初，人們認為靶向藥物只作用于癌細胞，比化療藥物的副作用小很多，像神藥一樣期待它們。但是，并非如此，靶向藥物的副作用與化療藥物的副作用類型不同，容易引起藥物性肺炎，皮膚損傷。只是權衡效果與副作用后，仍然值得使用靶向藥物。

(圖表1)

靶向藥物都有哪些種類

按照靶點的分子可分為EGFR抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、mTOR抑制劑、BCR-ABL抑制劑、膜狀分化抗原靶向藥物等。

在癌癥治療中，經常運用以癌細胞的產生增殖相關分子為靶點的分子靶向藥物(圖表3)。如圖表2②所示，多數(shù)靶向藥物通過結合促使癌細胞生長的營養(yǎng)或活性因子，以達到抑制癌細胞增殖的目的。

比如，EGRF抑制劑中，阿法替尼和吉非替尼以EGRF基因突變?yōu)榘悬c。EGFR是表皮生長因子受體，與EGF(表皮生長因子)結合后，會傳達促進癌細胞增殖的信息。當EGFR抑制劑與EGFR受體結合后，促進癌細胞增殖的信息傳遞途徑就被阻斷了，從而達到抑制腫瘤增殖的效果。

ALK抑制劑的克唑替尼可以抑制ALK融合基因的活性，促使癌細胞死亡。HER2抑制劑如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，與細胞膜上的HER2受體結合來阻斷腫瘤增殖因子與HER2結合。

貝伐單抗等抗血管新生抑制劑以抑制向腫瘤提供氧和營養(yǎng)供給的血管網(wǎng)生成途徑，阻斷癌細胞所需養(yǎng)料的供給。依維莫司、西羅莫司這類mTOR抑制劑通過抑制促使癌細胞信號增殖的傳達路徑來阻止腫瘤增殖。利妥昔單抗，莫加木珠單抗等。膜狀分化抗原靶向藥物(以細胞膜表面抗原為靶點)，與癌細胞表面特定抗原結合后激活NK細胞，由NK細胞攻擊癌細胞。替伊莫單抗搭載放射性同位素攻擊癌細胞，吉妥珠單抗搭載化療藥物攻擊細胞。

分子靶向藥物的使用方法有口服和點滴兩種。為了使患者獲益最大，靶向藥物單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用。點滴注射的基本不用住院治療。

(圖表2)

是否可以預測靶向藥物的療效

多數(shù)靶向藥物需要經過手術或活檢的癌細胞檢測來判斷是否可以使用。可事前預測是靶向藥物的一個特點。

很多靶向藥物可以在使用前用生物標記物來預測治療效果。用腫瘤組織進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)基因突變或特定的蛋白來尋找相應的靶向藥物。白血病和理性淋巴瘤等血癌可以通過血液、淋巴結或皮膚活檢，也有一部分生物標記物可以預測治療效果。

EGFR抑制劑中的阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制劑，只對EGFR突變的癌癥有效。西妥昔單抗、帕尼單抗等對有EGFR突變但是沒有KRAS(KRAS野生型)突變的癌癥有效。而ALK抑制劑在使用前需要檢測ALK融合。

曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等HER2抑制劑只對HER2強陽性有效。免疫組織化學檢測和基因增幅檢測都可以測量HER2的表達量。

非小細胞肺癌至少需要檢測有無EGFR突變和ALK融合，結直腸癌檢查KRAS突變，乳腺癌和胃癌檢查HER2的陽性率后才能制定治療方案。患者的癌癥是否有相應的藥物治療，請咨詢臨床醫(yī)生，請選擇當下療效最好的方法。

膜狀分化抗原的靶向藥物，利妥昔單抗，替伊莫單抗對應CD20抗原，吉妥珠單抗對應CD33抗原，莫加木珠單抗對應CCR4蛋白的陽性表達的血液腫瘤有效。

經過檢查判斷靶向藥物對患者值得期待，同時根據(jù)腫瘤的進展程度來選擇用藥。檢測不到可用靶向藥物的患者可能感到失落，但是沒有關系，還有其他治療方法。

另一方面，在使用阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗等抗血管新生抑制劑，依維莫司、西羅莫司等mTOR抑制劑前，是沒有生物標志物預測其效果的。期待它們療效的同時，可能會付出強烈副作用的代價，現(xiàn)在連出現(xiàn)什么副作用都無法預測。

靶向藥物的耐藥

長期持續(xù)使用靶向藥物后，逐漸失去藥效，腫瘤病灶增大，整體病狀惡化的狀態(tài)，稱為“耐藥”。其原因是藥物結合的靶點分子發(fā)生了變化，靶點分子避開了藥物抑制的活性通路，找到了其他通路促進腫瘤增殖因子的活性。但是，肺癌的EGFR抑制劑，乳腺癌和胃癌的HER2抑制劑，不僅僅有一種靶向藥物，其中一種藥物耐藥后，其他同類藥物仍可能發(fā)揮作用。靶向藥物耐藥問題是該領域的重大課題，科研工作者正在努力研究開發(fā)。

如何使用靶向藥物

肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、腎癌、肝癌、血癌都有相應的靶向藥物，治療效果也在逐步提升。也有用于術后預防復發(fā)的。

在日本，癌癥治療學會以及各腫瘤分科學會制定的治療指南對靶向藥物的使用做了標準化規(guī)定，本文僅對常用靶向藥物做說明。

● 肺癌

腫瘤原發(fā)灶對側肺的淋巴結、其他臟器轉移的晚期非鱗非小細胞癌患者，一線用藥選擇標準：①阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧西替尼等EGFR抑制劑，單藥療法按順序使用;②同時使用鉑類藥物(順鉑、卡鉑等)+第三代化療藥物(培美曲塞、紫杉醇)鉑類方案，并組合抗腫瘤血管新生的貝伐單抗。

晚期ALK基因融合的非小細胞肺癌使用克唑替尼，或鉑類方案組合貝伐單抗，都有效。

● 乳腺癌

腋下淋巴結轉移或高復發(fā)風險的HER2陽性乳腺癌，術后使用HER2抑制劑曲妥珠單抗+化療藥物(蒽環(huán)類或紫杉類2選1)為期1年，可以降低一半的復發(fā)率。對于轉移復發(fā)的HER2陽性乳腺癌，使用HER2抑制劑+化療藥物組合，以及同時使用多重類HER2抑制劑的療效也比較好。HER2抑制劑包括：曲妥珠單抗(T-DM1)、帕妥珠單抗、拉帕替尼等。

而HER2陰性的乳腺癌常用曲妥珠單抗+卡培他濱的組合。

● 胃癌和GIST(消化道間質腫瘤)

HER2陽性的轉移、復發(fā)胃癌用曲妥珠單抗+卡培他濱的組合。

GIST是生長在胃、小腸、大腸的器官壁上的腫瘤。不可手術的KIT陽性GIST，使用BCR-ABL抑制劑伊馬替尼治療。可以手術但是術后復發(fā)風險大的GIST，在術后也使用伊馬替尼預防復發(fā)。

● 腎細胞癌

不可手術的晚期腎癌或復發(fā)腎癌，使用抗血管新生的靶向藥物阿西替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼，以及Mtor抑制劑依維莫司、西羅莫司。使用一般化療藥物對腎癌療效甚微，隨著靶向藥物的開發(fā)，提高了整個腎細胞癌治療的效果。

● 肝細胞癌

對于不能手術、射頻消融、動脈栓塞化療的晚期以及復發(fā)肝癌，使用索拉菲尼、樂伐替尼藥物治療。

● 胰腺癌

對于不能手術的晚期或復發(fā)胰腺癌，可使用EGFR抑制劑的呃洛替尼+吉西他濱治療是一個選擇。神經內分泌胰腺癌不能手術的，使用舒尼替尼或伊維莫斯靶向藥物治療。

● 結直腸癌

不可手術的晚期或復發(fā)大腸癌一線治療方案為貝伐單抗+FOLFOX化療方案組合。沒有KRAS基因突變的，經貝伐單抗為主的治療無效后，可選擇EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗。再無效的，使用抗新生血管抑制劑瑞格菲尼。

●血癌

慢性骨髓行白血病、費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病使用BCR-ABL抑制劑伊馬替尼可能達到臨床治愈的目的。伊馬替尼無效后，換用達沙替尼、尼羅替尼治療。

B細胞型非霍奇金淋巴瘤和套細胞淋巴瘤使用利妥昔單抗、替伊莫單抗。成人T細胞白血病淋巴瘤發(fā)生轉移復發(fā)的，CCR4陽性患者可以使用莫加木珠單抗。

復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤使用硼替佐米。腫瘤引起骨質破壞造成病變的，使用治療骨質疏松的藥物狄諾塞麥。

圖表3 主要的靶向藥物

靶向藥物的副作用

不同的藥物有不同的副作用。使用靶向藥物容易出現(xiàn)的副作用有皮膚障礙、腹瀉、高血壓等，最需要注意的是藥物性肺炎。

出現(xiàn)副的種類、癥狀強弱、出現(xiàn)時間都有個體差異。

● EGFR抑制劑

阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR抑制劑最容易出現(xiàn)的副作用是皮膚障礙你、腹瀉、消化道出血、藥物性肺炎(間質性肺炎、肺炎)。EGFR抑制劑造成7~9成患者出現(xiàn)皮膚障礙。用藥后1~2周在臉、胸、背部等上半身出現(xiàn)濕疹(像粉刺一樣的痤瘡性皮炎)，多數(shù)伴有瘙癢。臉部出現(xiàn)紅色的粉刺樣濕疹，患者不愿出門。3周以后皮膚開始干燥，6周以后出現(xiàn)甲周炎。藥物性肺炎多數(shù)出現(xiàn)在用藥后4周以內，嚴重的可以奪命。

● ALK抑制劑

使用克唑替尼后多數(shù)人出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等消化道癥狀。約6成的患者視力障礙，出現(xiàn)霧狀視覺、重影等。

● HER2抑制劑

曲妥珠單抗等HER2抑制劑最需要注意心臟功能受損。雖然案例不多，但是可以導致心臟衰竭。有心絞痛、心肌梗塞的患者務必將既往史告知腫瘤醫(yī)生。使用HER2抑制劑出現(xiàn)過點滴注射完藥物至24小時內容易發(fā)燒，血壓驟降，呼吸困難(過敏反應、輸液反應)。利妥昔單抗、Gemtuzumab ozogamicin、莫加木珠單抗等膜狀分化抗原靶向藥物也容易出現(xiàn)輸液反應。一般初次用藥容易發(fā)生輸液反應，需要住院輸液。

● 血管新生抑制劑

貝伐單抗、索拉菲尼、瑞格非尼等血管新生抑制劑容易造成口腔、鼻腔粘膜受損出血、高血壓、蛋白尿等。索拉菲尼、舒尼替尼、瑞格非尼等以VEGFR為靶點的多激酶抑制劑副作用，造成與EGFR抑制劑不同的皮膚障礙，約8~9成的患者用藥后出現(xiàn)手足綜合征。

出現(xiàn)手足綜合征后，平常受力部位發(fā)生手指、腳底角質硬化、龜裂、浮腫、疼痛癥狀。雖然不危及生命，但是抓物苦難，不能走路，對日常生活造成影響。常見的腳病：雞眼、老繭、凍瘡、腳氣是造成手足綜合征的原因，在用藥前應治療這些疾病。

● mTOR抑制劑

依維莫司、西羅莫司等mTOR抑制劑的副總用，最容易出現(xiàn)口腔炎癥。也可能引起發(fā)疹、貧血、惡心、高脂血癥、食欲不振、藥物性肺炎。

● BCR-ABL抑制劑

伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼等BCR-ABL抑制劑在用藥后1周左右約有1~4成的患者出現(xiàn)發(fā)疹。眼睛周圍腫脹、惡心、腹瀉、偶有肝腎損傷。柚子、健康食品、解熱鎮(zhèn)痛劑中的對乙酰氨基酚與藥物互相反隱，用藥期間應避開這些食品、藥物。

● 膜狀分化抗原靶點藥物及其他

利妥昔單抗除了易引發(fā)輸液反應，也引起頻度不高的白細胞、中性粒細胞下降，易感染等骨髓抑制，心功能損傷、藥物性肺炎、腦血管損傷、腎功能衰竭。

狄諾塞麥引起低鈣血癥的頻度約6%，頜骨壞死約2%。發(fā)生低鈣血癥后患者容易感到麻木、出現(xiàn)痙攣、迷失方向。

靶向藥物副作用的處理方法

事先進行適當?shù)恼{整，有可能避免重大副作用。當出現(xiàn)預估到的副作用時，按醫(yī)囑處理，患者需要掌握重大副作用個的癥狀，屆時即使就醫(yī)。

靶向藥物的副作用，有的可以自己處理，有的必須去醫(yī)院處理。患者在使用靶向藥物前必須掌握副作用的預防方法和處理方法，清除地知道什么時候該去醫(yī)院處理。出現(xiàn)重大副作用的有的可以用藥處理，但有時需停用靶向藥物。因為當心副作用，在沒有醫(yī)囑情況下自行減少藥量或者停止服藥是不科學的。

●皮膚障礙

為了防止皮膚損傷的重癥化，應盡量避免皮膚干燥和受刺激。使用靶向藥前最好去皮膚科就診，將皮膚狀態(tài)調整好。當出現(xiàn)炎癥、疼痛、巨癢時需要去皮膚科就醫(yī)。使用易引起皮膚障礙的靶向藥物前，應事先處方保濕藥物和外用激素藥物。

使用易皮膚障礙的靶向藥物時多注意

◆仔細清洗身體，保持面部和身體清潔。

◆洗臉、洗澡好立刻涂抹保濕藥物。

◆使用柔軟的棉質毛巾。

◆洗澡水在40℃以下。

◆控制酒精、咖啡、辛辣食品。

◆著帽子，長袖衣服，避開陽光直射。

◆穿著寬松服裝，減少衣物對皮膚刺激。

● 口腔炎癥

治療前齒科檢查，如有蟲牙、牙周炎需要治療，可以減少口腔炎癥惡化的靶向藥物副作用。較高頻度地仔細刷牙，并注意口腔保濕。控制辛辣、堅硬、熱的食物，減少對口腔的刺激。

● 惡心、嘔吐

使用易惡心、嘔吐的靶向藥物時，根據(jù)其風險和癥狀，可以用“帕洛諾司瓊、格拉司瓊” 等5-HT3受體拮抗劑，使用“地塞米松、阿瑞吡坦”等止吐藥物控制。即使用藥也無法長期控制惡心的，應就醫(yī)尋求醫(yī)生幫助。嘔吐后記得漱口，口腔清潔時患者感受也比較好。少食用乳制品和高脂肪食品，不舒服時采取少食多餐的策略。

● 腹瀉

EGFR抑制劑和血管新生抑制劑常見的副作用是腹瀉。控制食用牛奶、乳制品、酒精、新來食品，補充電解質飲料和礦泉水，以防止脫水。

盡早服用洛哌丁胺腸動力抑制劑，可以控制緩解靶向藥物的腹瀉癥狀。一般認為食物中毒或感染性腸胃炎引起的腹瀉最好不要服用止瀉藥物，但是靶向藥物引起的腹瀉是推薦服用止瀉藥物的。另外，患者需要記錄腹瀉次數(shù)、便的形狀，就醫(yī)時想醫(yī)生描述。

● 食欲不振

首先不要過分擔心身體狀況不好時飯量自然下降這種事，在能進食的情況下盡量選擇容易吞咽，自己喜歡吃的食品。

● 視覺模糊、異常

需要通報主治醫(yī)生，有必要時眼科就診。

● 高血壓、高脂血癥

高血壓和高血脂基本都能得到控制。減少高鹽、高脂肪食品。

● 藥物性肺炎

藥物性肺炎時患者干咳、動作后看到氣喘。發(fā)生藥物性肺炎時必須立刻停止靶向藥物治療，并開始口服類固醇藥物。雖然康復與患者的個體差異有關，但是越早發(fā)現(xiàn)藥物性肺炎，早干預的預后越好。

發(fā)生皮膚障礙時，可否用剃須液和基礎化妝品?

使用靶向藥物造成皮膚障礙時，是否可以化妝的問題，目前沒有科學證據(jù)支持的結論。實際上是根據(jù)個人情況決定的，可以咨詢腫瘤醫(yī)生或者皮膚科醫(yī)生。

事實上，使用出現(xiàn)皮膚障礙前曾經使用且無過敏等的化妝品是可以繼續(xù)使用的。而出現(xiàn)新的癥狀時，需立刻停止使用該化妝品，換用大中型的安全性高的化妝品。癥狀嚴重時請到皮膚科就診。初次使用某化妝品時，請現(xiàn)在前壁內側涂抹，觀察是否有不適反應。需要注意，植物來源的化妝品并不一定安全性高。使用靶向藥物預防皮膚障礙，保濕非常重要。洗臉后有必要涂抹化妝水、保濕液、乳液等。治療中抵抗力低，美甲可能引起感染，請盡量避免。

男性盡量避免使用剃須刀，改用電動刮胡刀。男性洗面奶中含刺激成分比較多，需要注意。使用靶向藥物期間出現(xiàn)類似粉刺的皮膚癥狀時，它不是粉刺，使用控制粉刺的洗面奶是無效的。

發(fā)生皮膚障礙的處理方法和預防性皮膚護理

容易引起皮膚障礙的靶向藥物有2類，他們的處理方法完全不同。①EGFR抑制劑(阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧西替尼、帕尼單抗、拉帕替尼);②血管新生抑制劑(索拉菲尼、樂伐替尼、舒尼替尼、瑞格非尼)。

①的患者出現(xiàn)皮膚障礙后藥物治療基本有效，出現(xiàn)粉刺樣皮疹等不必換亂，即使出現(xiàn)更嚴重過的情況，導入皮膚治療后，可以繼續(xù)使用靶向藥物治療腫瘤(圖表4)。

圖表4 甲周炎治療方法

使用②的靶向藥物，亞洲人最容易出現(xiàn)手足綜合征。對這個癥狀藥物治療基本無效，類固醇藥物治療也不起作用。當手腳發(fā)紅，開始腫脹并疼痛時，考慮減少靶向藥物或停藥。停藥7天左右手足綜合征的疼痛會緩解，之后調整用藥劑量。出現(xiàn)皮膚癥狀后續(xù)不要擅自用藥，請咨詢醫(yī)生。請不要擔心藥物減量影像療效，根據(jù)患者個體情況盡早停藥，減量，可能會是靶向藥物的藥效更長久。

使用容易引起皮膚障礙的靶向藥物，務必要做好皮膚清潔工作，洗臉、洗澡好盡快涂抹保濕液。針對①的患者使用肝素保濕比較有效，針對②的患者使用尿素類保濕更有效。使用易引起手足綜合征靶向藥物的患者，也要避免穿著高跟鞋以及狹窄的鞋子，盡量減少步行。