2022 年12月，在日本膽管學會舉行的膽管癌講座上，來自日本QST醫院(原國立放射線科學研究所)的若月優博士介紹了“肝內膽管癌的重離子治療”。日本就醫網將講座內容整理出來分享給有需要的朋友們。

重離子治療特點：高劑量聚集以提高生物效應

手術、化療和放療被稱為癌癥治療的三大支柱，并且這三大支柱中的每一個都在進化。例如，減輕患者負擔的微創手術-達芬奇的機器人手術、化療中的分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑，放療中的重離子治療等等。

放療機械的精度已經很高，即使是傳統的X射線治療也已經達到了劑量濃度極高的程度。而重離子放療除了高劑量濃度之外，還結合了另外1個特點：提高了攻擊癌細胞的能力及放射生物學效應。

從劑量分布來看，當用普通X射線治療時，大量輻射會聚集于病灶并穿透病灶。而重離子束可以在某一深度停止。不僅減少了射線在病灶前的聚集，將射線聚集于病灶，而且射線幾乎不會穿透到病灶后方。目前使用X射線進行的高精度放射治療是通過從各個方向施加輻射來集中劑量的方法。

下圖是肝細胞癌放射治療的一個例子。左邊的劑量分布圖顯示了立體定向體部放療(SBRT)的治療情況，從七個不同的方向對肝臟中的癌病灶進行集中輻射，使非常高劑量的輻射集中在病灶。但這有一個缺點：輻射是從不同的方向發出的，這導致少量的輻射會散布在周圍。

而重離子放療利用重離子束的停止特性，可以僅從兩個方向對病變區域施加高劑量的放射線，可以在幾乎沒有損傷的情況下對正常肝臟進行治療。這就是重離子治療的主要特征之一。

放射療法可以通過斷裂DNA雙鏈來殺死癌細胞。普通射線只能一條一條地破壞DNA鏈，而重離子束中的碳離子束可以輕松同時切割雙鏈，治療效果比X射線高出兩到三倍。

由于重離子放射治療比傳統的X射線具有更高的劑量聚集性，因此更安全、更有效。具有前景廣闊、適合短期治療的特點，并且能夠用于普通X射線和質子線難以起效的癌癥。

日本重離子治療的歷史和成績

1977年，美國勞倫斯伯克利國家實驗室在世界上首次進行了重離子放射治療。當時CT、MRI等影像診斷技術尚未普及，無法進行精準治療。15年里只進行了400例治療。從那以后，美國就停止了重離子治療，再沒有使用過。而日本在勞倫斯伯克利國家實驗室的治療一結束就開始重離子治療。這項技術在日本得到了蓬勃發展。

上圖是日本重離子治療的歷史，黑字代表的是QST醫院(原國立放射線科學研究所：NIRS)，藍字表示其他醫療結構。1988年日本開始建造醫用加速器(HIMAC)，1994年開始重離子放射治療的臨床試驗。大約10年后，臨床試驗的結果得到認可，從2003年開始重離子治療被納入先進醫療，骨和軟組織腫瘤自2016年起納入保險范圍，頭頸部腫瘤和前列腺癌自2018年納入保險范圍. 2022年春季，肝細胞癌、肝內膽管癌、胰腺癌、結直腸癌復發、宮頸腺癌也被納入醫保范圍。

目前在日本有7個醫療機構和設施在進行重離子放射治療。全世界共有14個，歐洲只有4個，中國只有3個。也就是說，世界上一半的重離子放射治療設施都在日本。在美國，由于勞倫斯伯克利的失敗經驗，目前沒有提供治療的機構和設施，但梅奧診所佛羅里達校區去年開始建造重離子設施。

在很多人的印象中，歐美國家在尖端醫療方面更先進。但在重離子治療領域上，日本才是處于世界領先地位的。

從QST醫院每年的收治人數變化來看，自1994年開始收治以來，收治人數逐漸增加。到2022年3月，已經收治14000多名病患。起初都是進行臨床試驗，之后向先進醫療、保險醫療過渡。去年，超過60%的患者接受了醫療保險覆蓋的重離子治療。2022年4月份以來，很多病種都納入了醫保范圍，目前約80%的收治患者都在醫保范圍內。

重離子治療肝內膽管癌的成績

2022年4月，無法切除的肝內膽管癌的重離子治療被納入(日本)保險范圍。

據日本厚生勞動省發布的統計數字顯示：85例接受重離子放療的肝內膽管癌患者1年生存率為79%，2年生存率為47.6%，3年生存率為37.7%，中位生存時間為22.1個月。不良事件中，5例(5.9%)發生3級以上不良事件，膽管狹窄3例、胃出血、膽道出血5例。

而常規放療的肝內膽管癌患者2年生存率為18.3%，中位生存時間為10.4個月。SBRT的2 年生存率為25.3%，中位生存時間為11.7個月。

這表明，重離子治療肝內膽管癌具有顯著的療效。

肝內膽管癌，如果可以通過手術切除，優先建議切除。如果不能手術，以往化療是唯一的選擇。而如今，重離子放射治療是一種新的選擇。在QST醫院，肝內膽管癌患者每日進行一次治療，一共進行4天。需要注意的是，重離子治療只是一種局部治療。而肝內膽管癌很容易發生遠處轉移和淋巴結轉移。因此在使用重離子放射治療前，如果可能的話，治療前后建議進行化療。

至于副作用，暴露于重離子照射區域的部分會出現肝功能下降。與手術相比，肝功能的下降是輕度的，在極少數情況下可能會出現嚴重的肝損傷。還可能引起胃腸道損傷。當重離子放射線以治愈癌癥所需的劑量照射到大腸、小腸和十二指腸時，可能會引發潰瘍和出血。因此，重離子治療的條件之一是照射部位需與胃腸道保持一定的距離。一旦出現此類癥狀，需要經常使用內窺鏡進行觀察。

照射部位附近的皮膚可能會變紅，但一個月左右就會好轉。接近肺部的治療可能導致肺炎、胸膜炎或胸腔積液。這種情況很少見，即使出現也通常會在大約一年的時間內緩慢改善。如果病灶靠近肋骨，照射可能會引發肋骨骨折。通常發生在照射后6個月~2年的時間里，有疼痛感。但服用止痛藥觀察半年左右的時間，骨折處閉合，疼痛消失。

下面這個肝內膽管癌的病例進行了4次 共60 Gy的重離子照射，病灶得到了大范圍的治療。由于癌細胞可能發生較廣泛的轉移，原則上需要照射約1cm的范圍。在某些情況下，可能會沿膽管照射2cm的范圍。右邊的圖像是治療3個月后，病灶仍然存在。重離子束的一個特點是病灶變化緩慢，所以通常三個月后仍可見病灶。周圍的黑色部分是照射范圍，正在逐步變黑。這部分的癌細胞基本已經沒有了功能。一年后，像斑點似的病灶仍然存在，但它們明顯縮小了。從開始治療到現在快3年，患者一直沒有復發。

再介紹一例橫跨肝臟兩葉的17 cm的巨大肝細胞癌。手術難度大，進行長時間的化療后病灶大小并沒有變化。在QST醫院，醫生對覆蓋肝臟三分之二的非常大的區域施加了4次共計60 Gy 的照射。從開始治療到現在已經過去了半年，患者沒有出現肝功能異常。

QST醫院重離子治療肝內膽管癌的條件

首先，病灶必須是無法切除的。

如果可以手術切除，醫院會將患者轉診到其他醫院。不僅是肝內膽管癌，還有肝細胞癌的治療，QST醫院將與千葉大學消化內科和肝膽胰外科共同討論以確定最終的治療方針。

其次，包括并發癥在內，沒有肝外病變。

有淋巴結轉移或遠處轉移者不適用。因此，重離子治療不適用于肝門部膽管癌、肝外膽管癌以及遠端膽管癌。對于肝門部膽管癌，如果病變僅位于肝內，有可能進行治療。

第三，預測治療后可確保肝功能。

如果病灶與胃腸道完全接觸，如上所述治療會變得非常棘手。可能的話病灶距離胃腸道1cm，至少5mm才能進行重離子治療。不過，現在有了插入墊片等新方法，即使病灶接觸到胃腸道也有可能進行治療。

重離子放射治療之所以沒有普及的原因之一是設備非常龐大且昂貴。而日本國內目前只有7家機構能夠實施重離子治療，還不能夠滿足治療需求。所以我們目前正在開發一種稱為“量子手術刀”的新治療設備。尺寸大約為普通重離子設備的1/40。如果能夠開發成功，日本將能夠普及重離子治療。

QST醫院在進行靶向同位素治療和免疫治療與重離子治療相結合治療的研究和開發，以建立一個真正理想的多學科治療。目前，重離子放射治療還無法對已發生轉移的病灶進行治療，但通過與新療法相結合，仍有可能繼續擴大治療適應癥。