日本國(guó)立癌癥中央醫(yī)院

頭頸?食道內(nèi)科/消化內(nèi)科

山本 駿

ESMO是歐洲最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)會(huì)議，每年的年會(huì)都會(huì)匯聚全球臨床腫瘤學(xué)研究的精英，公布多項(xiàng)重磅研究數(shù)據(jù)。剛剛結(jié)束的2022年ESMO大會(huì)上，多項(xiàng)消化道腫瘤相關(guān)研究入選，內(nèi)容涉及結(jié)直腸癌和食管鱗癌。這些研究可能會(huì)影響到將來(lái)治療的發(fā)展。日本國(guó)立癌癥中央醫(yī)院-頭頸?食道內(nèi)科/消化內(nèi)科專家山本駿解讀了其中3個(gè)重要的研究要點(diǎn)。我們?nèi)毡揪歪t(yī)網(wǎng)將其解讀進(jìn)行了整理，盡量用簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言為大家報(bào)導(dǎo)。

1)可切除dMMR結(jié)直腸癌的術(shù)前新輔助治療(雙免疫藥物)

@【 NICHE-2】試驗(yàn)：伊匹木單抗+納武利尤單抗新輔助治療

《試驗(yàn)背景》

錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)被認(rèn)為是各種癌癥中免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效性的生物標(biāo)志物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐洲和美國(guó)約10-15% 的結(jié)腸癌發(fā)現(xiàn)了dMMR。其中大約三分之一患有林奇綜合癥。dMMR的III期結(jié)直腸癌即使經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療，仍有20-40%的病例復(fù)發(fā)。尤其是分期為T4 和N2與預(yù)后不良有關(guān)。病理完全緩解率 (pCR) 約為5%。

NICHE-1評(píng)估了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在可切除dMMR結(jié)直腸癌術(shù)前治療中的安全性和有效性，應(yīng)答率為100%，pCR為60%。

《試驗(yàn)方法》

受試者條件： cT3 或淋巴結(jié)陽(yáng)性、可切除dMMR結(jié)直腸癌患者

用藥方式：納武利尤單抗(每2周3 mg/kg)+伊匹木單抗(1 mg/kg)作為術(shù)前治療。

主要終點(diǎn)：安全性和 3 年無(wú)病生存期。

《試驗(yàn)結(jié)果》

受試者：112例可切除dMMR結(jié)直腸癌患者，其中31%患有Lynch綜合征，48%分期為cT4 和 N2。

安全性方面，所有不良事件發(fā)生率為61%，但 3-4 級(jí)不良事件僅發(fā)生4%(淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝炎、肌炎、皮疹)，2名患者出現(xiàn)手術(shù)延遲≥2周。

療效方面，所有病例均獲得完全切除(R0)，病理治療效果主要病理緩解(活瘤≤10%)率為95%，pCR率為67%。療效驚人，至今沒(méi)有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的報(bào)道。

《試驗(yàn)結(jié)論》

在可切除dMMR結(jié)直腸癌中術(shù)前使用納武利尤單抗+伊匹木單抗獲得了驚人的療效。我們還需等待3無(wú)病生存期的數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)初步結(jié)果。

2)KRAS G12C 突變結(jié)直腸癌

@【CodeBreaK 101】試驗(yàn)索拉西布+帕尼單抗聯(lián)合治療

《試驗(yàn)背景》

KRAS突變是結(jié)腸直腸癌中最常見的遺傳突變之一，大約3-5%的結(jié)腸直腸癌中存在KRASG12C突變。然而靶向KRAS G12C基因突變的分子靶向藥物索拉西布單藥治療緩解率較低，僅有9.7%。有人認(rèn)為，RAS-MAPK通路的重新激活和上游激活的EGFR的積累參與了索拉西布的耐藥機(jī)制，因此研究了抗EGFR抗體藥物和索拉西布的聯(lián)合以提高療效。

《試驗(yàn)結(jié)果》

受試者：總共有40名接受過(guò)大量預(yù)處理的KRASG12C突變的化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者被納入聯(lián)合治療的劑量擴(kuò)展隊(duì)列。

關(guān)于安全性，所有不良事件發(fā)生率為93%，索拉西布相關(guān)不良事件發(fā)生率為 65%。其中，3級(jí)治療相關(guān)不良事件(皮疹、瘙癢、低鎂血癥、疲勞)發(fā)生率為23%，但未發(fā)生4級(jí)及以上不良事件。

在療效方面，客觀緩解率 30%，疾病控制率93%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 5.7 個(gè)月，即使在既往治療的患者中也是如此。

《試驗(yàn)結(jié)論》

索拉西布+帕尼單抗聯(lián)合治療的安全性和有效性結(jié)果令人振奮。該靶向治療組合有望治療晚期KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌。此外，一同報(bào)道的【KRYSTAL-1試驗(yàn)】(KRAS G12C抑制劑阿達(dá)格拉西布+西妥昔單抗)也報(bào)告了可喜的結(jié)果，在聯(lián)合治療的有效性方面提出了一致性建議。正在等待3 期 CodeBreaK 300 試驗(yàn)(索拉西布+帕尼單抗vs.標(biāo)準(zhǔn)化療)的結(jié)果。

3)食管癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的生物標(biāo)志物研究

《研究背景》

免疫檢查點(diǎn)抑制劑如納武利尤單抗、派姆單抗和伊匹木單抗已被確立為不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，其發(fā)展近年來(lái)備受關(guān)注。但是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效生物標(biāo)志物尚未確立。且認(rèn)為 PD-L1的表達(dá)對(duì)預(yù)測(cè)療效的能力有限。

在胃癌和肺癌中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果可以通過(guò)CD8+T細(xì)胞中PD-1表達(dá)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)中PD-1表達(dá)的比值來(lái)預(yù)測(cè)。但是否也適用于食管癌，研究者們正在使用多重免疫染色進(jìn)行研究。

《研究方法》

選取87例二線治療后接受納武利尤單抗單藥治療的食管鱗癌患者，按治療效果分為有效組(33例)和無(wú)效組(54例)。兩組的背景因素幾乎相同。

《研究結(jié)果》

比較Treg中PD-1表達(dá)和CD8 + T細(xì)胞中PD-1表達(dá)的比率時(shí)觀察到顯著差異(P = 0.036)。Treg中PD-1的高表達(dá)會(huì)降低療效，而 CD8+ T細(xì)胞中PD-1的高表達(dá)則會(huì)提高療效。然后再將該比值按照中間值分為兩組，比較高值組和低值組的無(wú)進(jìn)展生存期，風(fēng)險(xiǎn)比為0.58(95% CI 0.34～0.92)，具有顯著差異。

《研究結(jié)論》

與胃癌和肺癌相似，Tregs中PD-1表達(dá)與CD8+T細(xì)胞中PD-1表達(dá)的比值可以預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管鱗癌中的治療效果。未來(lái)仍需要對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管鱗癌的各種疾病階段的治療效果進(jìn)行高度準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)進(jìn)行研究。